Após ajudar a impedir a Hydra, Coulson foi nomeado diretor e tem como missão reconstruir a agência. Essa não será uma tarefa fácil, ainda mais com a maioria dos agentes da S.H.I.E.L.D. mortos, secretamente trabalhando para a organização extremista ou trabalhando por conta própria. A agente Melinda May, experiente nas artes marciais e em pilotagem, além de amiga de longa data, continuará a tomar conta de Coulson tendo em vista as misteriosas gravuras que o novo diretor está desenhando nas paredes. Enquanto isso, Grant Ward, altamente treinado em combate e espionagem, foi desmascarado como um infiltrado da Hydra e traidor da S.H.I.E.L.D., o que levou à sua prisão. Após terem sido deixados no meio do oceano para morrer pelo agente Ward, Leo Fitz e Jemma Simmons, encontraram uma forma de escapar. Porém, as coisas não terminaram da melhor forma para Fitz, que está em coma e pode nunca mais voltar a ter todas as suas funções cognitivas. A hacker Skye, agora uma verdadeira agente, descobriu sua origem como uma 0-8-4 e soube que seus pais eram considerados “monstros”. Agora que a S.H.I.E.L.D. caiu, Coulson precisa olhar para fora da organização para encontrar ajuda, e acaba formando alianças com pessoas como Lance Hunter, um mercenário que está ali pelo dinheiro e não pela causa.