Uma guerra civil acontece há quase 60 anos na fronteira com a Birmânia, envolvendo os birmaneses e a tribo karen. John Rambo (Sylvester Stallone) vive no norte da Tailândia, onde pilota um barco no rio Salween. Cansado de lutar, Rambo leva uma vida simples e solitária, apenas acompanhando o fluxo de rebeldes e refugiados. Até que surgem Sarah Miller (Julie Benz) e Michael Burnett (Paul Schulze), dois missionários que desejam levar alimentos e remédios às pessoas afetadas pela guerra.