Depois de tomar a cura, Katherine luta para sobreviver. Elena e Damon iniciam um relacionamento. Silas quer a cura, e pra isso, terá que beber o sangue de Katherine. Tessa (Qetsiyah), uma bruxa que no passado foi traída por Silas e quer vingança, salva Stefan do cofre. Bonnie volta à vida como âncora para o Outro Lado depois que Amara, a duplicata original, morre. Tessa se mata após ver Silas ser morto por Stefan. Amara toma a cura que está no sangue de Silas e se suicida um tempo depois.
Katherine está morrendo, já que não tem mais a cura em seu corpo. Nadia aparece e revela-se sua filha. Nadia revela à Katherine que ela é uma viajante e pode viver dentro do corpo de qualquer pessoa. Damon reencontra Enzo, seu parceiro de cela em que ficavam por conta das experiências com vampiros feitas no passado pela sociedade secreta Augustine. Elena perdoa Katherine por todos os seus erros. Katherine morre, mas antes consegue executar o feitiço e entrar no corpo de Elena como uma viajante.
No episódio 15, é descoberto que o espírito de Katherine possuiu o corpo de Elena. Caroline; Bonnie; Matt; Damon e Stefan bolam um plano para atrair Katherine. Eis o plano: sequestrar Nadia, que está morrendo devido Tyler ter mordido seu braço, e levar ela até a mansão Salvatore. Stefan corta Katherine com a faca dos viajantes, libertando o corpo de Elena do espírito viajante de Katherine. Quando Elena volta a ter controle total de seu corpo, ela descobre que Katherine injetou em seu corpo um vírus que contém veneno de lobisomem, tal veneno é mortal para todos os vampiros. Enzo, através dos viajantes, consegue um antídoto e cura o corpo de Elena.
Todos os viajantes chegam em Mystic Fall’s com o objetivo de encontrar e matar uma duplicata recém-descoberta de Stefan, chamada Tom. Os Viajantes capturam Stefan e o mantém prisioneiro enquanto Caroline e Enzo são enviados para a cidade de Atlanta. Lá, eles encontram Tom e Enzo o mata.
Com a última doppelganger de Stefan morta, restam apenas Elena e Stefan como o último par de duplicatas vivas no mundo. Os Viajantes planejam destruir uma antiga maldição lançada pelas bruxas que os proíbe de retirarem magia da natureza e de terem um local fixo para morar. Os Viajantes drenam o sangue de Elena e Stefan para usarem em um feitiço que destruirá a magia sobrenatural presente em todo o mundo, começando pela cidade de Mystic Fall’s, fazendo da cidade o novo lar dos viajantes. No final da temporada, a magia é retirada de Mystic Fall’s e de agora em diante apenas humanos poderão morar nela. O Outro Lado é destruído após a fuga do líder dos viajantes, Markos. Bonnie e Damon morrem e vão para uma dimensão desconhecida. Alaric volta à vida. Elena fica devastada pela morte de Damon. Tyler deixa de ser Híbrido e volta a ser apenas um mortal com genes de lobisomem.